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Patrones no clásicos

2P GENETICA

Question	Answer
¿Qué son las enfermedades mitocondriales?	son un grupo de trastornos producidos por un fallo en el sistema de fosforilación oxidativa, con la consiguiente deficiencia en la biosíntesis del ATP
que es la fosforilación oxidativa?	la ruta final del metabolismo energético mitocondrial
Quien hereda el ADN mitocondrial?	la madre
Caracteres específicos de la genética mitocondrial	- El tipo de herencia del sistema genético mitocondrial, su localización en un organelo citoplasmático - Cada célula contiene entre unas 1 000 y 10 000 copias de mtDNA dependiendo del tejido - Cada mitocondria contiene entre 2 y 10 moléculas.
Herencia materna	- El mtDNA se hereda por vía materna con un patrón vertical no mendeliano. - La madre trasmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solamente las hijas lo pasarán a todos los miembros de la siguiente generación y así sucesivamente.
Por qué el genoma mitocondrial solo es por herencia materna	se debe al elevado número de moléculas de mtDNA que existe en los óvulos (entre 100 000 y 200 000 copias) en comparación con unos pocos cientos que hay en los espermatozoides.
Segregación mitótica	El fenotipo de 1 línea celular puede variar durante la división celular debido a que las mitocondrias se distribuyen al azar entre las células hijas
Cuanto genotipos diferentes se puede dar	1. Homoplásmico para el DNA mitocondrial normal. 2. Homoplásmico para el DNA mutado. 3. Heteroplásmico
qué es el efecto umbral (heteroplásmico)	cuando el ADN mutado sobrepasa un umbral determinado se manifestará un fenotipo patogénico
Por qué el mtDNA presenta una tasa de mutación espontánea 10 veces superior a la del ADN nuclear	porque en la mitocondria se producen continuamente radicales de oxígeno, como consecuencia de la oxidación final de los compuestos carbonados, que pueden dañar a un DNA que no está protegido por proteínas.
3 Caracteres específicos de la genética mitocondrial	1. Herencia materna 2. segregación mitótica 3. Alta velocidad de mutación
Qué son las mutaciones dinámicas	Repeticiones de tripletes en regiones no traducidas de un gen que se asocia a un grupo de patologías neurológicas y/o neuromusculares concretas.
Que caracteriza a las mutaciones dinámicas	Se caracterizan por presentar una inestabilidad inter e intrageneracional y por guardar una relación inversamente proporcional entre el número de repeticiones y la edad de aparición de los primeros síntomas (anticipación genética).
Cuántas enfermedades presentan mutaciones dinámicas	13
Ejemplos de mutaciones dinámicas	- Síndrome de Frágil X - Distrofia miotónica de Steinert - Enfermedad de Huntington - Síndrome de Prader-Willi - Síndrome de Angelman -
Síndrome de x frágil	(SXF) es un trastorno hereditario ligado al cromosoma X que ocasiona discapacidad intelectual. Afecta principalmente a varones y es transmitido fundamentalmente por mujeres
Mutación del síndrome de x frágil	mutación en el cromosoma X, región Xq27.3: Consiste en una expansión anómala del trinucleótido citosina-guanina-guanina (CGG) en el gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), en una zona no codificante situada al principio del gen2
Con qué se asocia el síndrome de x frágil	con el fenómeno de la anticipación: hay un aumento de la gravedad de los síntomas en sucesivas generaciones.
Cuales son los 3 estados del sindrome de x fragil	Según el número de repeticiones del triplete hay tres estados: normal entre 6 y 55. Premutación (PM) entre 55 - 200. Mutación completa (MC) con más de 200, generalmente entre 1.000 y 2.000. y ausencia de proteína FMR
Numero de repeticiones en las mutaciones dinámicas	alelo normal/ premutado/ mutación completa
Qué sucede en la mutación completa en el sindrome de x fragil	En el último caso el gen está metilado (inactivo) y provoca la ausencia de la proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), abundante en las neuronas y que interviene en el desarrollo normal de las mismas.
Clínica del síndrome de X frágil	- Discapacidad intelectual - cara alargada, frente prominente, mentón pronunciado, orejas grandes y despegadas, macrocefalia, rostro áspero, cejas prominentes, macroorquidismo tras la pubertad, escoliosis, hiperlaxitud articular, pies planos.
Otros rasgos físicos del síndrome x frágil	estrabismo, anomalías en la boca, pecho excavado, alteraciones cardiológicas y aumento en el núcleo caudado y tálamo, disminución del vermis cerebeloso
Rasgos psíquicos del sindrome x frágil	Retraso mental, movimientos estereotipados de la cabeza y manos, hipertaxtividad y autismo. Escaso o nulo contacto visual y periodos de agresividad alternados con periodos de timidez.
porque el retraso mental es de grado moderado a profundo en varones y leve en mujeres	Debido al mosaicismo que presentan
Otros rasgos psíquicos del síndrome x frágil	dificultades en el uso del lenguaje, con habla reiterativa, y en el aprendizaje, así como problemas de integración sensorial y rechazo a nuevos estimulos.
Diagnóstico del síndrome x frágil	prueba de PCR con cebadores marcados con fluoróforos (TPPCR)
En qué consiste el PCR con cebadores marcados con fluoróforos	Técnica rápida y precisa para determinar el # exacto de repeticiones CGG, seguida de un análisis por southern blot, técnica laboriosa y que requiere días para detectar premutaciones grandes, mutaciones completas, mosaicismo y el estado de metilación.
Cómo es el diagnóstico prenatal del síndrome de x frágil	se estudia el ADN fetal en células obtenidas por amniocentesis o biopsia de vellosidades coriales.
Cuando se realiza el estudio molecular en relación al síndrome de x frágil	en caso de discapacidad intelectual y autismo, insuficiencia ovárica primaria debida a premutación y temblor y ataxia asociados a premutación.
El consejo genético en relación al síndrome de x frágil	- entregar un informe escrito claro y completo con todos los resultados posibles en una situación concreta para que el pcte, su familia y los p, sanitarios entiendan la trascendencia del resultado - la expresion fenotípica variable y formas intermedias
tratamiento del sindrome de x fragil	- tto sintomatico - terapia del lenguaje y ocupacional, tecnicas conductuales y de coordinación motora - adecuado asesoramiento genético preconcepcional
ensayos clínicos para el tratamiento del sindrome de x fragil	antioxidantes
Que es la distrofia miotónica o enfermedad de Steinert	Es la distrofia muscular más frecuente en adultos, se trata de una alteración autosómica dominante, con expresividad clínica muy variable y penetrancia incompleta.
Mutación de la enfermedad de Steinert	expansión de la repetición inestable del trinucleótido citosina-timina-guanina [CTG], localizada en la región 3' no codificante del cromosoma 19q13.3.
Manifestaciones clínicas características de la enfermedad miotónica de Steinert	pérdida progresiva de fuerza muscular más distal que proximal, ptosis palpebral, debilidad de los músculos faciales, de la mandíbula y parte anterior del cuello, miotonía, somnolencia diurna, cansancio y cataratas
Fenotipos clínicos según la edad de inicio en la enfermedad miotónica de Steinert	1. Congénito (presente al nacer). 2. Infantil (inicio antes de los 10 años de edad). 3. Adulto precoz (inicio entre los 11 y 20 años). 4. Adulto (inicio de 21 a 40 años de edad). 5. Tardío o parcial (inicio después de los 40 años de edad).
Hallazgos clínicos musculares en la enfermedad miotónica de Steinert	- atrofia y debilidad muscular en: cara y párpados, mandíbula, cuello, antebrazos y manos, parte inferior de las piernas y pies con miotonía - disartria
Hallazgos clínicos en el SNC en la enfermedad miotónica de Steinert	- cansancio permanente - somnolencia diurna excesiva - falta de iniciativa y apatía - depresión - deterioro cognitivo
hallazgos clínicos en el sistema visual en la enfermedad miotónica de steinert	- cataratas precoces (<40 años) - ptosis palpebral
hallazgos clínicos en el sistema digestivo en la enfermedad miotónica de steinert	- disfagia - gastroparesia - alternancia de diarrea y estreñimiento - abdominalgia frecuente - incontinencia fecal - malnutrición
hallazgos clínicos en el sistema cardiocirculatorio en la enfermedad miotónica de steinert	- trastornos del ritmo y la conducción: fibrilación o flúter auricular, bloqueo AV de 2do o 3er grado, ritmo de la unión, intervalo PR >200ms, duración QRS >105ms, bloqueo de rama derecha con hemibloqueo - hipotensión
hallazgos clínicos en el sistema respiratorio en la enfermedad miotónica de steinert	- alteraciones respiratorias relacionadas con el sueño (SAHS) - debilidad de musculatura respiratoria
Qué es la enfermedad de Huntington	es un trastorno neurodegenerativo progresivo de transmisión autosómica dominante
características clínicas de la enfermedad de Huntington	combinación de corea y otros movimientos anormales, deterioro cognitivo progresivo, y síntomas psiquiátricos y conductuales
mutación causante de la enfermedad de huntington	mutación expansiva (CAG) en el primer exón del gen IT15 , situado en el cromosoma 4p16.3 (citosina-adenina-guanina) en sus respectivas proteínas.
Entidad que propuso la clasificación de la enfermedad de Huntington	El laboratory Committee by the Huntington Disease Working Group, en Bethesda, Maryland
Clasificación de la enfermedad de Huntington	1. Alelos normales 2. Alelos normal-mutados 3. Alelos HD con penetrancia reducida 4. Alelos HD con penetrancia completa 5. Mosaicismo
Descripción de alelos normales en la clasificación de la enfermedad de Huntington	: alelos con ≤26 repeticiones CAG, no son patológicos y segregan como repeticiones polimórficas estables en >99% de las meiosis.
Descripción de alelos normal-mutafos en la clasificación de la enfermedad de Huntington	alelos con 27 a 35 repeticiones CAG, intervalo referido como rango de inestabilidad meiótica o alelos intermedios. No producen el fenotipo de la EH pero pueden ser meióticamente inestables en las células germinales masculinas.
Descripción de alelos HD con penetrancia reducida en la clasificación de la enfermedad de Huntington	alelos con 36 a 39 repeticiones, meióticamente inestables y que pueden producir la EH.
Descripción de alelos HD con penetrancia completa en la clasificación de la enfermedad de Huntington	tienen más de 40 repeticiones CAG y producen el fenotipo de la EH.
Descripción de alelos mosaicismo en la clasificación de la enfermedad de Huntington	se debe a la inestabilidad mitótica y meiótica, y se ha descrito en cerebro y células germinales masculinas, además, parece ser más pronunciado en los casos de inicio juvenil asociados con grandes expansiones
De qué depende la manifestación de la enfermedad de huntington	El tamaño de la expansión de la secuencia CAG se correlaciona con la edad de inicio y gravedad de la enfermedad. De este modo, a mayor tamaño de la expansión, la enfermedad se inicia en edades más tempranas y es de progresión más rápida, y viceversa.
Anatomia patologica y cambios neuroquimicos de la enfermedad huntington	Atrofia cortical ( nucleo caudado) —> sustancias neurotransmisoras disminuidas —> procesos degenerativos (neuronas estriatales)
Fisiopatología de la enfermedad de huntington	Discinesia se vincula al hecho de que el proceso degenerativo en las neuronas del estriado se inicia en la subpoblación GABA-encefalina.
Paso 2 de la fisiopatología de la enfermedad de huntington	Conduciendo a una reducción del output inhibitorio en el circuito indirecto, lo que da lugar a una inhibición excesiva del núcleo subtalamico (NST) por el GPe (globo pálido externo)
paso 3 de la fisiopatología de la enfermedad de huntington	Al disminuir el efecto excitador del NST sobre el complejo GPi/SNpr, disminuye el efecto inhibidor de éste sobre el tálamo, conduce a aumento de la actividad talamocortical con la aparición de movimientos involuntarios
Trastornos motores en la enfermedad de huntington	- Al inicio los movs anormales son muy sutiles - A medida que avanza la enfermedad los trastornos motores se hacen más prominentes, no son suprimibles y causan trastorno funcional
En que tipo de EH son más frecuentes las crisis epilépticas	en la EH juvenil
Trastornos psiquiatricos en la enfermedad de huntington	cambios de personalidad, trastornos afectivos, ilusiones y alucinaciones, paranoia y cuadros esquizofreniformes, agitación o apatía, inatención para seguir conversaciones, descuido del aseo personal y trastornos del sueño
Pronostico de la enfermedad de huntington	- La enfermedad progresa lentamente y produce la muerte 15-20 años después del inicio de los síntomas. - Las causas principales de muerte son: la neumonía por broncoaspiración secundaria a la disfagia y la inanición.
tratamiento de la enfermedad de huntington	No hay tratamientos efectivos para evitar la progresión de la enfermedad. La terapéutica se encamina al tratamiento sintomático de los problemas que surgen a lo largo de la evolución de dicha entidad
qué es la impronta genómica	es un proceso biológico por el cual un gen o dominio genómico se encuentra marcado bioquimicamente indicando su origen parental
tipos de improntas genómicas	- covalentes: por metilación de ADN - no covalentes: por interacciones proteína-ADN, ADN-ARN o localización genómica en el espacio nuclear.
de que depende el proceso de la impronta genómica	requiere una maquinaria enzimática nuclear que mantiene estas marcas epigenéticas a lo largo del ciclo celular.
en que fase se establece la impronta genómica	durante la gametogénesis
características de las improntas genómicas	- hacen de molde en su propia replicación - son heredables - pueden ser identificadas mediante análisis molecular, sirviendo como marcadores del origen parental de las regiones genómicas
cómo es la naturaleza de la impronta	La naturaleza de la impronta es, por tanto, más epigenética que dependiente de la secuencia de ADN.
mecanismos de impronta	En las células germinales, la impronta es borrada y a continuación restablecida de acuerdo al sexo del individuo
2 mecanismos principales que establecen la impronta	1. La metilación del DNA: Tiene lugar preferentemente en las llamadas islas CpG, localizadas en las regiones promotoras de múltiples genes. 2. Las modificaciones de histonas: Destacan la acetilación/desacetilación de residuos de lisina y la metilación.
Qué es el síndrome de prader-willi	es un trastorno poco común que se da por la ausencia física o funcional de genes que se expresan solo a partir del cromosoma 15 de herencia paterna.
mecanismos genéticos que resultan en la afectación del cromosoma 15 causante del sindrome de prader-willi	- la microdeleción de un fragmento de ADN en el c15 paterno (65-70%) - la disomía uniparental materna (cuando ambos c15 son de origen materno) 20-30% - Por defectos en la impronta genómica, genes paternos presentes pero silenciados (<5%)
Características clínicas del síndrome de prader-willi	-Hipogonadismo - Hipotonía y función neurológica - Retraso cognitivo - Obesidad de origen genético
Hipogonadismo del síndrome de prader-willi	En hombres: pene pequeño, escroto hipoplásico, más rugoso y poco pigmentado, criptorquidia En mujeres: lavios y clítoris hipoplásicos
Hipotonía y función neurológica en el síndrome de prader - willi	- hipotonía prenatal --> disminución del mov fetal, posición fetal anormal. - En la infancia, disminución del mov y letargia
Retraso cognitivo en el síndrome de prader-willi	- problemas de aprendizaje, del habla y desarrollo del lenguaje; que se agravan aún más por los problemas psicológicos y de comportamiento
Obesidad de origen genético en el síndrome de prader-willi	debutan con obesidad en la etapa de lactante o prescolar, pero al final de esta ultima se agrava con la hiperfagia que corresponde a una ausencia de saciedad de origen hipotalámico.
Rasgos faciales distintivos del sindrome de prader-willi	- frente estrecha - ojos almendados - estrabismo - nariz levantada - labio superior delgado - boca curvada hacia abajo
Criterios clínicos para realizar estudio genético y descartar sindrome de prader-willi ( del nacimiento a 2 años)	hipotonía con succión débil
Criterios clínicos para realizar estudio genético y descartar sindrome de prader-willi ( 2 a 6 años)	- hipotonía y antecedente de succión débil - retraso global del desarrollo
Criterios clínicos para realizar estudio genético y descartar sindrome de prader-willi ( 6 a 12 años)	- antecedente de hipotonía con succión débil - retraso global del desarrollo - ingesta excesiva ( hiperfagia, obsesión con la comida) con obesidad central si no hay control
Criterios clínicos para realizar estudio genético y descartar sindrome de prader-willi ( 13 años hasta adultos)	- déficit cognitivo: con frecuencia leve-moderado retrado mental - ingesta excesiva ( hiperfagia, obsesión con la comida) con obesidad central si no hay control Hipogonadismo hipotalámico y/o problemas de comportamiento típicos (rabietas y C O-C)
Diagnostico del sindrome de prader-willi	- análisis cromosómico: cariotipo de alta resolución - metilación del ADN - Hibridación fluorescente in situ: detecta delección en 15q11-q13.5 - amplificación de sondas dependiente de ligandos (MLPA): PCR - estudio de microsatélites
Tratamiento farmacológico del síndrome de prader - willi	suministrar la hormona de crecimiento (somatotropina)
Otros enfoques en el tratamiento del síndrome de prader-willi	- manejo nutricional - orientación psicoemocional - manejo quirúrgico: cirugía bariatrica en caso de pacientes que no pueden bajar de peso por sí solos.
Otros abordajes quirurgicos en el tratamiento del síndrome de prader-willi	Un 80% de los niños con SPW presentan criptorquidia, hipogonadismo y cáncer testicular, es importante considerar la intervención quirúrgica durante los primeros meses de vida.
Qué es el síndrome de angelman	es un trastorno del neurodesarrollo hereditario poco frecuente, que incluye: retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, discapacidad severa para hablar, problemas con el movimiento y el equilibrio (ataxia), epilepsia y cabeza muy pequeña.
Que llama la atención del síndrome de angelman	las personas con este sindrome parecen estar siempre de buen humor y sonríen mucho
Caracteres del sindrome de angelman	- cabeza pequeña - cráneo corto y ancho - lengua grande - boca ancha - dientes muy espaciados - mandíbula inferior grande
Manifestaciones clínicas presentes en el 100% de los pacientes	- grave retraso del desarrollo - no existe lenguaje oral - mejor comprensión que expresión - ataxia y/o temblores en las extremidades, trastorno del movimiento - déficit de atención y aleteo de manos, risas frecuentes, personalidad excitable
Manifestaciones clínicas presentes en >80% de los pacientes	- microcefalia relativa - epilepsia antes de los 3 años - EKG característico
Manifestaciones clínicas presentes en un 20%- 80% de los paciente	- occipucio plano - protrusión lingual con trastorno de succión - deglución por movs anómalos de la lengua - problemas de nutrición durante la lactancia - hipotonía trancular - prognatismo - boca amplia con dientes separados - babeo
Manifestaciones clínicas presentes en un 20%- 80% de los paciente (2)	- excesivos movs masticatorios - estrabismo - hipopigmentación - hiperreflexia - aumento de la base de sustentación, pies en pronación - brazos levantados, con flexión de codos en la marcha - incremento de sensibilidad al calor - trastor del sueño
Manifestaciones clínicas presentes en un 20%- 80% de los paciente (3)	- conductas anómalas con la comida - obesidad - escoliosis - estreñimiento
Mecanismos genéticos en el síndrome de angelman	generalmente se expresa con la pérdida y falta de expresión de genes maternos, que no pueden ser completados por los alelos silenciados en el cromosoma paterno.
Tipos de mecanismos genéticos en el síndrome de angelman	1. Delección 15q11q13 (70-75%) 2. Disomía uniparental paterna (2-5%) 3. defecto en la impronta (1-5%) 4. reorganización cromosómica (<1%) 5. mutación UBE3A (10%) 6. Origen desconocido (10%)
tratamiento en el sindrome de angelman	Es multifacetico y se enfoca en tratar cada uno de los síntomas
Qué es la discapacidad intelectual /retraso mental	encefalopatía estática de múltiples etiologías que supone una limitación en la inteligencia y capacidad adaptativa
qué término se usa para los niños menores de 5 años con dificultades cognitivas	retraso psicomotor , porque el coeficiente de inteligencia (CI) es menos fiable por debajo de esta edad
Criterios del DSM IV para el término retraso mental	1. Una inteligencia dos desviaciones estándar por debajo de la media. 2. Limitación en capacidades adaptativas. 3. Inicio antes de los 18 años.
Clasificación del retraso mental según el DSM IV	- Retraso mental leve si el coeficiente intelectual (CI) está entre 50 y 70. - Retraso mental moderado si el CI es entre 35 y 50. - Retraso mental severo si el CI está entre 20-35 - Retraso mental profundo si el CI <20.
Definición de la american association on intellectual and developmental disabilities (AAIDD) de la discapacidad intelectual	una limitación significativa en el funcionamiento intelectual (razonamiento, aprendizaje y resolución de problemas) y en la conducta adaptativa, que abarca una serie de habilidades sociales y prácticas con inicio antes de los 18 años.
Etiología de la discapacidad intelectual	- Prenatal (60%) - Perinatal - Postnatal - Indeterminado
Etiología prenatal de la discapacidad intelectual	- genetica (35%) : cromosomica, monogénica, errores del metabolismo, sindromes especificos - malformaciones cerebrales (5%) - agentes externos: TORCH, toxicos, inespecificos - indeterminados
Etiología perinatal de la discapacidad intelectual	- encefalopatía hipóxico-isquémica - VIH > grado 2 - meningitis o septicemia perinatal - prematuros extremos
Pruebas de primer escalón a realizar en todo niño remitido por retraso	- anamnesis - antecedentes personales - antecedentes familiares - Examen físico
que se realiza en la anamnesis en todo niño remitido por retraso	- primeros sintomas - puntos debiles y fuertes del perfil cognitivo - estatico - progresivo - alteraciones conductuales
antecedentes personales de importancia en todo niño remitido por retraso	- embarazo: crecimiento, anmiocentesis, tóxicos, infecciones - otras anomalías asociadas
antecedentes familiares de importancia en todo niño remitido por retraso	- consaguinidad, otros casos, enfermedades psiquiátricas
Que se realiza en la exploración física de todo niño remitido por retraso	- Talla, peso e IMC - dismorfias asociadas - desarrollo: haizea-llevant, WISC, WIPSI - exploración neurológica - estudio de otorrinolaringología - estudio de visión
pruebas de segundo escalón si existen datos sugestivos	- de una etiología concreta, sx genéticos completos - sospecha de cromosomopatía: cariotipo de bandas g al cariotipo molecular (CGH array) - anomalías en la exploración neurológica - sospecha de enfermedad metabolica
pruebas de segundo escalón en casos de discapacidad intelectual inespecifica	- realizar un cariotipo de bandas y descartar un x fragil o realizar cariotipo del CGH array - pruebas de orientación metabólica: CK, enzimas hepáticas, lactato, amonio, hormonas tiroideas (T3), aminoácidos y glucosaaminoglicanos en orina.

Created by: JosephRosero1

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WVSOM -- DNA Replication

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WVSOM -- Mutation

WVSOM Class of 2012 Cell Division

Human +

WVSOM Class of 2012 Fertilization, Cleaving, Implantation

WVSOM Class of 2012 Gametogenesis

WVSOM -- RNA Transcription

Chapters 1-5

translation, DNA mutation repair, gene regulation prokaryotes & eukaryotes

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