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Patrones no clásicos
2P GENETICA
| Question | Answer |
|---|---|
| ¿Qué son las enfermedades mitocondriales? | son un grupo de trastornos producidos por un fallo en el sistema de fosforilación oxidativa, con la consiguiente deficiencia en la biosíntesis del ATP |
| que es la fosforilación oxidativa? | la ruta final del metabolismo energético mitocondrial |
| Quien hereda el ADN mitocondrial? | la madre |
| Caracteres específicos de la genética mitocondrial | - El tipo de herencia del sistema genético mitocondrial, su localización en un organelo citoplasmático - Cada célula contiene entre unas 1 000 y 10 000 copias de mtDNA dependiendo del tejido - Cada mitocondria contiene entre 2 y 10 moléculas. |
| Herencia materna | - El mtDNA se hereda por vía materna con un patrón vertical no mendeliano. - La madre trasmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solamente las hijas lo pasarán a todos los miembros de la siguiente generación y así sucesivamente. |
| Por qué el genoma mitocondrial solo es por herencia materna | se debe al elevado número de moléculas de mtDNA que existe en los óvulos (entre 100 000 y 200 000 copias) en comparación con unos pocos cientos que hay en los espermatozoides. |
| Segregación mitótica | El fenotipo de 1 línea celular puede variar durante la división celular debido a que las mitocondrias se distribuyen al azar entre las células hijas |
| Cuanto genotipos diferentes se puede dar | 1. Homoplásmico para el DNA mitocondrial normal. 2. Homoplásmico para el DNA mutado. 3. Heteroplásmico |
| qué es el efecto umbral (heteroplásmico) | cuando el ADN mutado sobrepasa un umbral determinado se manifestará un fenotipo patogénico |
| Por qué el mtDNA presenta una tasa de mutación espontánea 10 veces superior a la del ADN nuclear | porque en la mitocondria se producen continuamente radicales de oxígeno, como consecuencia de la oxidación final de los compuestos carbonados, que pueden dañar a un DNA que no está protegido por proteínas. |
| 3 Caracteres específicos de la genética mitocondrial | 1. Herencia materna 2. segregación mitótica 3. Alta velocidad de mutación |
| Qué son las mutaciones dinámicas | Repeticiones de tripletes en regiones no traducidas de un gen que se asocia a un grupo de patologías neurológicas y/o neuromusculares concretas. |
| Que caracteriza a las mutaciones dinámicas | Se caracterizan por presentar una inestabilidad inter e intrageneracional y por guardar una relación inversamente proporcional entre el número de repeticiones y la edad de aparición de los primeros síntomas (anticipación genética). |
| Cuántas enfermedades presentan mutaciones dinámicas | 13 |
| Ejemplos de mutaciones dinámicas | - Síndrome de Frágil X - Distrofia miotónica de Steinert - Enfermedad de Huntington - Síndrome de Prader-Willi - Síndrome de Angelman - |
| Síndrome de x frágil | (SXF) es un trastorno hereditario ligado al cromosoma X que ocasiona discapacidad intelectual. Afecta principalmente a varones y es transmitido fundamentalmente por mujeres |
| Mutación del síndrome de x frágil | mutación en el cromosoma X, región Xq27.3: Consiste en una expansión anómala del trinucleótido citosina-guanina-guanina (CGG) en el gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), en una zona no codificante situada al principio del gen2 |
| Con qué se asocia el síndrome de x frágil | con el fenómeno de la anticipación: hay un aumento de la gravedad de los síntomas en sucesivas generaciones. |
| Cuales son los 3 estados del sindrome de x fragil | Según el número de repeticiones del triplete hay tres estados: normal entre 6 y 55. Premutación (PM) entre 55 - 200. Mutación completa (MC) con más de 200, generalmente entre 1.000 y 2.000. y ausencia de proteína FMR |
| Numero de repeticiones en las mutaciones dinámicas | alelo normal/ premutado/ mutación completa |
| Qué sucede en la mutación completa en el sindrome de x fragil | En el último caso el gen está metilado (inactivo) y provoca la ausencia de la proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), abundante en las neuronas y que interviene en el desarrollo normal de las mismas. |
| Clínica del síndrome de X frágil | - Discapacidad intelectual - cara alargada, frente prominente, mentón pronunciado, orejas grandes y despegadas, macrocefalia, rostro áspero, cejas prominentes, macroorquidismo tras la pubertad, escoliosis, hiperlaxitud articular, pies planos. |
| Otros rasgos físicos del síndrome x frágil | estrabismo, anomalías en la boca, pecho excavado, alteraciones cardiológicas y aumento en el núcleo caudado y tálamo, disminución del vermis cerebeloso |
| Rasgos psíquicos del sindrome x frágil | Retraso mental, movimientos estereotipados de la cabeza y manos, hipertaxtividad y autismo. Escaso o nulo contacto visual y periodos de agresividad alternados con periodos de timidez. |
| porque el retraso mental es de grado moderado a profundo en varones y leve en mujeres | Debido al mosaicismo que presentan |
| Otros rasgos psíquicos del síndrome x frágil | dificultades en el uso del lenguaje, con habla reiterativa, y en el aprendizaje, así como problemas de integración sensorial y rechazo a nuevos estimulos. |
| Diagnóstico del síndrome x frágil | prueba de PCR con cebadores marcados con fluoróforos (TPPCR) |
| En qué consiste el PCR con cebadores marcados con fluoróforos | Técnica rápida y precisa para determinar el # exacto de repeticiones CGG, seguida de un análisis por southern blot, técnica laboriosa y que requiere días para detectar premutaciones grandes, mutaciones completas, mosaicismo y el estado de metilación. |
| Cómo es el diagnóstico prenatal del síndrome de x frágil | se estudia el ADN fetal en células obtenidas por amniocentesis o biopsia de vellosidades coriales. |
| Cuando se realiza el estudio molecular en relación al síndrome de x frágil | en caso de discapacidad intelectual y autismo, insuficiencia ovárica primaria debida a premutación y temblor y ataxia asociados a premutación. |
| El consejo genético en relación al síndrome de x frágil | - entregar un informe escrito claro y completo con todos los resultados posibles en una situación concreta para que el pcte, su familia y los p, sanitarios entiendan la trascendencia del resultado - la expresion fenotípica variable y formas intermedias |
| tratamiento del sindrome de x fragil | - tto sintomatico - terapia del lenguaje y ocupacional, tecnicas conductuales y de coordinación motora - adecuado asesoramiento genético preconcepcional |
| ensayos clínicos para el tratamiento del sindrome de x fragil | antioxidantes |
| Que es la distrofia miotónica o enfermedad de Steinert | Es la distrofia muscular más frecuente en adultos, se trata de una alteración autosómica dominante, con expresividad clínica muy variable y penetrancia incompleta. |
| Mutación de la enfermedad de Steinert | expansión de la repetición inestable del trinucleótido citosina-timina-guanina [CTG], localizada en la región 3' no codificante del cromosoma 19q13.3. |
| Manifestaciones clínicas características de la enfermedad miotónica de Steinert | pérdida progresiva de fuerza muscular más distal que proximal, ptosis palpebral, debilidad de los músculos faciales, de la mandíbula y parte anterior del cuello, miotonía, somnolencia diurna, cansancio y cataratas |
| Fenotipos clínicos según la edad de inicio en la enfermedad miotónica de Steinert | 1. Congénito (presente al nacer). 2. Infantil (inicio antes de los 10 años de edad). 3. Adulto precoz (inicio entre los 11 y 20 años). 4. Adulto (inicio de 21 a 40 años de edad). 5. Tardío o parcial (inicio después de los 40 años de edad). |
| Hallazgos clínicos musculares en la enfermedad miotónica de Steinert | - atrofia y debilidad muscular en: cara y párpados, mandíbula, cuello, antebrazos y manos, parte inferior de las piernas y pies con miotonía - disartria |
| Hallazgos clínicos en el SNC en la enfermedad miotónica de Steinert | - cansancio permanente - somnolencia diurna excesiva - falta de iniciativa y apatía - depresión - deterioro cognitivo |
| hallazgos clínicos en el sistema visual en la enfermedad miotónica de steinert | - cataratas precoces (<40 años) - ptosis palpebral |
| hallazgos clínicos en el sistema digestivo en la enfermedad miotónica de steinert | - disfagia - gastroparesia - alternancia de diarrea y estreñimiento - abdominalgia frecuente - incontinencia fecal - malnutrición |
| hallazgos clínicos en el sistema cardiocirculatorio en la enfermedad miotónica de steinert | - trastornos del ritmo y la conducción: fibrilación o flúter auricular, bloqueo AV de 2do o 3er grado, ritmo de la unión, intervalo PR >200ms, duración QRS >105ms, bloqueo de rama derecha con hemibloqueo - hipotensión |
| hallazgos clínicos en el sistema respiratorio en la enfermedad miotónica de steinert | - alteraciones respiratorias relacionadas con el sueño (SAHS) - debilidad de musculatura respiratoria |
| Qué es la enfermedad de Huntington | es un trastorno neurodegenerativo progresivo de transmisión autosómica dominante |
| características clínicas de la enfermedad de Huntington | combinación de corea y otros movimientos anormales, deterioro cognitivo progresivo, y síntomas psiquiátricos y conductuales |
| mutación causante de la enfermedad de huntington | mutación expansiva (CAG) en el primer exón del gen IT15 , situado en el cromosoma 4p16.3 (citosina-adenina-guanina) en sus respectivas proteínas. |
| Entidad que propuso la clasificación de la enfermedad de Huntington | El laboratory Committee by the Huntington Disease Working Group, en Bethesda, Maryland |
| Clasificación de la enfermedad de Huntington | 1. Alelos normales 2. Alelos normal-mutados 3. Alelos HD con penetrancia reducida 4. Alelos HD con penetrancia completa 5. Mosaicismo |
| Descripción de alelos normales en la clasificación de la enfermedad de Huntington | : alelos con ≤26 repeticiones CAG, no son patológicos y segregan como repeticiones polimórficas estables en >99% de las meiosis. |
| Descripción de alelos normal-mutafos en la clasificación de la enfermedad de Huntington | alelos con 27 a 35 repeticiones CAG, intervalo referido como rango de inestabilidad meiótica o alelos intermedios. No producen el fenotipo de la EH pero pueden ser meióticamente inestables en las células germinales masculinas. |
| Descripción de alelos HD con penetrancia reducida en la clasificación de la enfermedad de Huntington | alelos con 36 a 39 repeticiones, meióticamente inestables y que pueden producir la EH. |
| Descripción de alelos HD con penetrancia completa en la clasificación de la enfermedad de Huntington | tienen más de 40 repeticiones CAG y producen el fenotipo de la EH. |
| Descripción de alelos mosaicismo en la clasificación de la enfermedad de Huntington | se debe a la inestabilidad mitótica y meiótica, y se ha descrito en cerebro y células germinales masculinas, además, parece ser más pronunciado en los casos de inicio juvenil asociados con grandes expansiones |
| De qué depende la manifestación de la enfermedad de huntington | El tamaño de la expansión de la secuencia CAG se correlaciona con la edad de inicio y gravedad de la enfermedad. De este modo, a mayor tamaño de la expansión, la enfermedad se inicia en edades más tempranas y es de progresión más rápida, y viceversa. |
| Anatomia patologica y cambios neuroquimicos de la enfermedad huntington | Atrofia cortical ( nucleo caudado) —> sustancias neurotransmisoras disminuidas —> procesos degenerativos (neuronas estriatales) |
| Fisiopatología de la enfermedad de huntington | Discinesia se vincula al hecho de que el proceso degenerativo en las neuronas del estriado se inicia en la subpoblación GABA-encefalina. |
| Paso 2 de la fisiopatología de la enfermedad de huntington | Conduciendo a una reducción del output inhibitorio en el circuito indirecto, lo que da lugar a una inhibición excesiva del núcleo subtalamico (NST) por el GPe (globo pálido externo) |
| paso 3 de la fisiopatología de la enfermedad de huntington | Al disminuir el efecto excitador del NST sobre el complejo GPi/SNpr, disminuye el efecto inhibidor de éste sobre el tálamo, conduce a aumento de la actividad talamocortical con la aparición de movimientos involuntarios |
| Trastornos motores en la enfermedad de huntington | - Al inicio los movs anormales son muy sutiles - A medida que avanza la enfermedad los trastornos motores se hacen más prominentes, no son suprimibles y causan trastorno funcional |
| En que tipo de EH son más frecuentes las crisis epilépticas | en la EH juvenil |
| Trastornos psiquiatricos en la enfermedad de huntington | cambios de personalidad, trastornos afectivos, ilusiones y alucinaciones, paranoia y cuadros esquizofreniformes, agitación o apatía, inatención para seguir conversaciones, descuido del aseo personal y trastornos del sueño |
| Pronostico de la enfermedad de huntington | - La enfermedad progresa lentamente y produce la muerte 15-20 años después del inicio de los síntomas. - Las causas principales de muerte son: la neumonía por broncoaspiración secundaria a la disfagia y la inanición. |
| tratamiento de la enfermedad de huntington | No hay tratamientos efectivos para evitar la progresión de la enfermedad. La terapéutica se encamina al tratamiento sintomático de los problemas que surgen a lo largo de la evolución de dicha entidad |
| qué es la impronta genómica | es un proceso biológico por el cual un gen o dominio genómico se encuentra marcado bioquimicamente indicando su origen parental |
| tipos de improntas genómicas | - covalentes: por metilación de ADN - no covalentes: por interacciones proteína-ADN, ADN-ARN o localización genómica en el espacio nuclear. |
| de que depende el proceso de la impronta genómica | requiere una maquinaria enzimática nuclear que mantiene estas marcas epigenéticas a lo largo del ciclo celular. |
| en que fase se establece la impronta genómica | durante la gametogénesis |
| características de las improntas genómicas | - hacen de molde en su propia replicación - son heredables - pueden ser identificadas mediante análisis molecular, sirviendo como marcadores del origen parental de las regiones genómicas |
| cómo es la naturaleza de la impronta | La naturaleza de la impronta es, por tanto, más epigenética que dependiente de la secuencia de ADN. |
| mecanismos de impronta | En las células germinales, la impronta es borrada y a continuación restablecida de acuerdo al sexo del individuo |
| 2 mecanismos principales que establecen la impronta | 1. La metilación del DNA: Tiene lugar preferentemente en las llamadas islas CpG, localizadas en las regiones promotoras de múltiples genes. 2. Las modificaciones de histonas: Destacan la acetilación/desacetilación de residuos de lisina y la metilación. |
| Qué es el síndrome de prader-willi | es un trastorno poco común que se da por la ausencia física o funcional de genes que se expresan solo a partir del cromosoma 15 de herencia paterna. |
| mecanismos genéticos que resultan en la afectación del cromosoma 15 causante del sindrome de prader-willi | - la microdeleción de un fragmento de ADN en el c15 paterno (65-70%) - la disomía uniparental materna (cuando ambos c15 son de origen materno) 20-30% - Por defectos en la impronta genómica, genes paternos presentes pero silenciados (<5%) |
| Características clínicas del síndrome de prader-willi | -Hipogonadismo - Hipotonía y función neurológica - Retraso cognitivo - Obesidad de origen genético |
| Hipogonadismo del síndrome de prader-willi | En hombres: pene pequeño, escroto hipoplásico, más rugoso y poco pigmentado, criptorquidia En mujeres: lavios y clítoris hipoplásicos |
| Hipotonía y función neurológica en el síndrome de prader - willi | - hipotonía prenatal --> disminución del mov fetal, posición fetal anormal. - En la infancia, disminución del mov y letargia |
| Retraso cognitivo en el síndrome de prader-willi | - problemas de aprendizaje, del habla y desarrollo del lenguaje; que se agravan aún más por los problemas psicológicos y de comportamiento |
| Obesidad de origen genético en el síndrome de prader-willi | debutan con obesidad en la etapa de lactante o prescolar, pero al final de esta ultima se agrava con la hiperfagia que corresponde a una ausencia de saciedad de origen hipotalámico. |
| Rasgos faciales distintivos del sindrome de prader-willi | - frente estrecha - ojos almendados - estrabismo - nariz levantada - labio superior delgado - boca curvada hacia abajo |
| Criterios clínicos para realizar estudio genético y descartar sindrome de prader-willi ( del nacimiento a 2 años) | hipotonía con succión débil |
| Criterios clínicos para realizar estudio genético y descartar sindrome de prader-willi ( 2 a 6 años) | - hipotonía y antecedente de succión débil - retraso global del desarrollo |
| Criterios clínicos para realizar estudio genético y descartar sindrome de prader-willi ( 6 a 12 años) | - antecedente de hipotonía con succión débil - retraso global del desarrollo - ingesta excesiva ( hiperfagia, obsesión con la comida) con obesidad central si no hay control |
| Criterios clínicos para realizar estudio genético y descartar sindrome de prader-willi ( 13 años hasta adultos) | - déficit cognitivo: con frecuencia leve-moderado retrado mental - ingesta excesiva ( hiperfagia, obsesión con la comida) con obesidad central si no hay control Hipogonadismo hipotalámico y/o problemas de comportamiento típicos (rabietas y C O-C) |
| Diagnostico del sindrome de prader-willi | - análisis cromosómico: cariotipo de alta resolución - metilación del ADN - Hibridación fluorescente in situ: detecta delección en 15q11-q13.5 - amplificación de sondas dependiente de ligandos (MLPA): PCR - estudio de microsatélites |
| Tratamiento farmacológico del síndrome de prader - willi | suministrar la hormona de crecimiento (somatotropina) |
| Otros enfoques en el tratamiento del síndrome de prader-willi | - manejo nutricional - orientación psicoemocional - manejo quirúrgico: cirugía bariatrica en caso de pacientes que no pueden bajar de peso por sí solos. |
| Otros abordajes quirurgicos en el tratamiento del síndrome de prader-willi | Un 80% de los niños con SPW presentan criptorquidia, hipogonadismo y cáncer testicular, es importante considerar la intervención quirúrgica durante los primeros meses de vida. |
| Qué es el síndrome de angelman | es un trastorno del neurodesarrollo hereditario poco frecuente, que incluye: retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, discapacidad severa para hablar, problemas con el movimiento y el equilibrio (ataxia), epilepsia y cabeza muy pequeña. |
| Que llama la atención del síndrome de angelman | las personas con este sindrome parecen estar siempre de buen humor y sonríen mucho |
| Caracteres del sindrome de angelman | - cabeza pequeña - cráneo corto y ancho - lengua grande - boca ancha - dientes muy espaciados - mandíbula inferior grande |
| Manifestaciones clínicas presentes en el 100% de los pacientes | - grave retraso del desarrollo - no existe lenguaje oral - mejor comprensión que expresión - ataxia y/o temblores en las extremidades, trastorno del movimiento - déficit de atención y aleteo de manos, risas frecuentes, personalidad excitable |
| Manifestaciones clínicas presentes en >80% de los pacientes | - microcefalia relativa - epilepsia antes de los 3 años - EKG característico |
| Manifestaciones clínicas presentes en un 20%- 80% de los paciente | - occipucio plano - protrusión lingual con trastorno de succión - deglución por movs anómalos de la lengua - problemas de nutrición durante la lactancia - hipotonía trancular - prognatismo - boca amplia con dientes separados - babeo |
| Manifestaciones clínicas presentes en un 20%- 80% de los paciente (2) | - excesivos movs masticatorios - estrabismo - hipopigmentación - hiperreflexia - aumento de la base de sustentación, pies en pronación - brazos levantados, con flexión de codos en la marcha - incremento de sensibilidad al calor - trastor del sueño |
| Manifestaciones clínicas presentes en un 20%- 80% de los paciente (3) | - conductas anómalas con la comida - obesidad - escoliosis - estreñimiento |
| Mecanismos genéticos en el síndrome de angelman | generalmente se expresa con la pérdida y falta de expresión de genes maternos, que no pueden ser completados por los alelos silenciados en el cromosoma paterno. |
| Tipos de mecanismos genéticos en el síndrome de angelman | 1. Delección 15q11q13 (70-75%) 2. Disomía uniparental paterna (2-5%) 3. defecto en la impronta (1-5%) 4. reorganización cromosómica (<1%) 5. mutación UBE3A (10%) 6. Origen desconocido (10%) |
| tratamiento en el sindrome de angelman | Es multifacetico y se enfoca en tratar cada uno de los síntomas |
| Qué es la discapacidad intelectual /retraso mental | encefalopatía estática de múltiples etiologías que supone una limitación en la inteligencia y capacidad adaptativa |
| qué término se usa para los niños menores de 5 años con dificultades cognitivas | retraso psicomotor , porque el coeficiente de inteligencia (CI) es menos fiable por debajo de esta edad |
| Criterios del DSM IV para el término retraso mental | 1. Una inteligencia dos desviaciones estándar por debajo de la media. 2. Limitación en capacidades adaptativas. 3. Inicio antes de los 18 años. |
| Clasificación del retraso mental según el DSM IV | - Retraso mental leve si el coeficiente intelectual (CI) está entre 50 y 70. - Retraso mental moderado si el CI es entre 35 y 50. - Retraso mental severo si el CI está entre 20-35 - Retraso mental profundo si el CI <20. |
| Definición de la american association on intellectual and developmental disabilities (AAIDD) de la discapacidad intelectual | una limitación significativa en el funcionamiento intelectual (razonamiento, aprendizaje y resolución de problemas) y en la conducta adaptativa, que abarca una serie de habilidades sociales y prácticas con inicio antes de los 18 años. |
| Etiología de la discapacidad intelectual | - Prenatal (60%) - Perinatal - Postnatal - Indeterminado |
| Etiología prenatal de la discapacidad intelectual | - genetica (35%) : cromosomica, monogénica, errores del metabolismo, sindromes especificos - malformaciones cerebrales (5%) - agentes externos: TORCH, toxicos, inespecificos - indeterminados |
| Etiología perinatal de la discapacidad intelectual | - encefalopatía hipóxico-isquémica - VIH > grado 2 - meningitis o septicemia perinatal - prematuros extremos |
| Pruebas de primer escalón a realizar en todo niño remitido por retraso | - anamnesis - antecedentes personales - antecedentes familiares - Examen físico |
| que se realiza en la anamnesis en todo niño remitido por retraso | - primeros sintomas - puntos debiles y fuertes del perfil cognitivo - estatico - progresivo - alteraciones conductuales |
| antecedentes personales de importancia en todo niño remitido por retraso | - embarazo: crecimiento, anmiocentesis, tóxicos, infecciones - otras anomalías asociadas |
| antecedentes familiares de importancia en todo niño remitido por retraso | - consaguinidad, otros casos, enfermedades psiquiátricas |
| Que se realiza en la exploración física de todo niño remitido por retraso | - Talla, peso e IMC - dismorfias asociadas - desarrollo: haizea-llevant, WISC, WIPSI - exploración neurológica - estudio de otorrinolaringología - estudio de visión |
| pruebas de segundo escalón si existen datos sugestivos | - de una etiología concreta, sx genéticos completos - sospecha de cromosomopatía: cariotipo de bandas g al cariotipo molecular (CGH array) - anomalías en la exploración neurológica - sospecha de enfermedad metabolica |
| pruebas de segundo escalón en casos de discapacidad intelectual inespecifica | - realizar un cariotipo de bandas y descartar un x fragil o realizar cariotipo del CGH array - pruebas de orientación metabólica: CK, enzimas hepáticas, lactato, amonio, hormonas tiroideas (T3), aminoácidos y glucosaaminoglicanos en orina. |
Created by:
JosephRosero1
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